Т лимфоциты и в лимфоциты таблица

Виды и функции

В организме женщин и мужчин рассматриваемые кровяные тельца являются главными составляющими иммунной системы. Существует несколько видов клеток:

• Т-лимфоциты;
• В-лимфоциты;
• NK-клетки.

Функции отличаются, поэтому рассмотрим каждый вид клеток по отдельности.

Т-клетки

Самую многочисленную группу кровяных телец этого вида составляют Т-киллеры. На протяжении жизни на клетки человеческого тела воздействуют различные патогены, некоторые из них приводят к заметному изменению их внутренней структуры. Т-киллеры участвуют в ликвидации повреждённых клеток собственного организма, выделяя уничтожающие их ферменты.

Вторую небольшую группу Т-лимфоцитов составляют Т-хелперы. Они отвечают за активацию Т-киллеров, выделяя специальные компоненты, стимулирующие размножение последних.

Чтобы в процессе интенсивной работы Т-киллеров не страдали здоровые клетки человеческого тела, их необходимо контролировать. В роли такого регулировщика выступают Т-супрессоры. Кровяные тельца сдерживают атаку Т-киллеров, тем самым не допускают развития аутоиммунных заболеваний.

Функция Т-лимфоцитов заключается в организации и координировании уничтожения непоправимо повреждённых клеток собственного организма. От 65 до 80 процентов всех лимфоцитов в крови женщин и мужчин составляют Т-клетки.

В-клетки

В лимфоциты воздействуют на инородные тела (микроорганизмы, частицы). Они распознают их, подбирают и выделяют агрессивные компоненты (белковые молекулы-антитела) для уничтожения чужеродных агентов. Такие вещества растворимы в плазме крови, поэтому назвали такой иммунитет гуморальным («гумор» означает жидкость).

В лимфоциты обеспечивают длительную память иммунитета. Единожды столкнувшись с вредящим агентом для организма, они запоминают и его, и механизмы борьбы с ним. После своей гибели В-лимфоцит передаёт всю информацию следующим поколениям клеток – именно поэтому, переболев «ветрянкой» в детстве, иммунитет сохраняется на всю оставшуюся жизнь.

В крови их количество составляет порядка 8–20 процентов от общего числа лимфоцитов.

NK-клетки

Название этого вида кровяных телец происходит от английского natural killer, что означает «естественный убийца». Они в своих функциях дублируют Т-киллеры: уничтожают собственные клетки, повреждённые вирусами, бактериями или подвергшиеся генным мутациям (по сути – опухолевыми клетками). Количество натуральных киллеров в крови женщин и мужчин не превышает двадцати процентов (минимальное значение – 5%).

Образование клеток-лимфоцитов

Формирование лимфоцитов происходит в двух местах: вилочковой железе (тимусе) и лимфатических узлах. Наибольшее количество клеток формируется в тимусе порядка 80% (основная их часть Т-киллеры). Орган расположен в грудине, за её верхним краем. Вилочковая железа растёт до возраста 15-ли лет, увеличиваясь в своих размерах вдвое (от 15 г.

в детстве до 30 г. в подростковом возрасте), затем наступает её постепенная атрофия и замена функциональных тканей жировыми. Самоуничтожение завершается примерно к 40 годам. В этом возрасте у мужчин и женщин наблюдается повышенная склонность к образованию опухолей и общим снижением иммунитета. Процессы характеризуются недостатком в крови Т-клеток лимфоцитов.

Лимфатические узлы располагаются по всей площади организма человека и отвечают за формирование В-лимфоцитов. С течением времени лимфоузлы не уничтожаются, поэтому В-лимфоциты и их значения не слишком варьируют на протяжении жизни.

Норма

Норма лимфоцитов в крови колеблется в зависимости от возраста человека, а не его половой принадлежности, поэтому у мужчин и женщин количество кровяных телец и их процентное отношение к общему числу лейкоцитов (WBC) остаётся примерно одинаковым.

Норма лимфоцитов – важный критерий уровня здоровья человека. Пониженные значения указывают на состояние иммунодефицита и даже СПИД, а повышенные на усиленную работу иммунитета или аутоиммунные заболевания. В причинах отклонений помогают разобраться дополнительные исследования крови.

1. Общая характеристика B-лимфоцитов

B-лимфоциты продуцируют и секретируют в кровоток молекулы антител, являющиеся измененными формами антигенраспознающих рецепторов этих лимфоцитов. Возникновение антител в крови после появления любого чужеродного белка- антигена — независимо от того, вреден он или безвреден для организма, и представляет собой иммунный ответ.

Появление антител не просто защитная реакция организма против инфекционных заболеваний, но явление, имеющее широкое биологическое значение: это общий механизм распознавания «чужого». Например, иммунная реакция распознает как чужой и постарается удалить из организма любой аномальный и, следовательно, потенциально опасный вариант клетки, в которой в результате мутации в хромосомной ДНК образуется мутантная белковая молекула.

B-лимфоциты млекопитающих дифференцируются сначала в печени плода, а после рождения — красном костном мозге. В цитоплазме покоящихся B-клеток отсутствуют гранулы, но имеются рассеянные рибосомы и канальцы шероховатого эндоплазматического ретикулума. Каждая B-клетка генетически запрограммирована на синтез молекул иммуноглобулина, встроенных в цитоплазматическую мембрану.

Иммуноглобулины функционируют как антигенраспознающие рецепторы, специфичные к определенному антигену. На поверхности каждого лимфоцита экспрессируется около ста тысяч молекул рецепторов. Встретив и распознав антиген, соответствующий структуре антигенраспознающего рецептора B-клетки размножаются и дифференцируются в плазматические клетки, которые образуют и выделяют в растворимой форме большие количества таких рецепторных молекул — антител.

После связывания антигена с рецепторами B-клетки клетка активируется. Активация B-клеток состоит из двух фаз: пролиферации и дифференцировки; все процессы индуцируются контактом с антигеном и T- хелперами.

В результате пролиферации увеличивается число клеток, способных реагировать с введенным в организм антигеном. Значение пролиферации велико, поскольку в неиммунизированном организме очень мало B-клеток, специфичных для определенных антигенов.

Часть клеток, пролиферирующих под действием антигена, созревает и дифференцируется последовательно в антителообразующие клетки нескольких морфологических типов, в том числе и плазматические клетки . Промежуточные стадии дифференцировки B-клеток отмечены меняющейся экспрессией разнообразных белков клеточной поверхности, необходимых для взаимодействия B-клеток с другими клетками.

Каждый лимфоцит, относящийся к B-лимфоцитам и дифференцирующийся в костном мозге, запрограмирован на образование антител только одной специфичности.

Молекулы антител не синтезируются никакими другими клетками организма, и все их многообразие обусловлено образованием нескольких миллионов клонов B-клеток. Они (молекулы антител) экспрессируются на поверхностной мембране лимфоцита и функционируют как рецепторы. При этом на поверхности каждого лимфоцита экспрессируется около ста тысяч молекул антител.

Антитела формируются до появления антигена, и антиген сам отбирает для себя антитела. Как только антиген проникает в организм человека, он встречается буквально с войском лимфоцитов, несущих различные антитела, причем у каждого есть свой индивидуальный распознающий участок. Антиген соединяется только с теми рецепторами, которые в точности ему соответствуют.

Лимфоциты, связавшие антиген, получают пусковой сигнал и дифференцируются в плазматические клетки, продуцирующие антитела. Поскольку лимфоцит запрограммирован на синтез антител только одной специфичности, антитела, секретируемые плазматической клеткой, будут идентичны своему оригиналу, т.е. поверхностному рецептору лимфоцита и, следовательно, будут хорошо связываться с антигеном. Так антиген сам отбирает антитела, распознающие его с высокой эффективностью.

Т-лимфоциты и их циркуляция

В образовании антител центральная роль принадлежит B-лимфоцитам. При этом B-лимфоциты обеспечивают специфический приобретенный иммунитет совместно с другими малыми лимфоцитами — T-лимфоцитами, используя разнообразные механизмы, направленные в большинстве случаев на расширение пределов эффективности врожденного иммунитета.

T-лимфоциты, или Т-клетки (от лат. thymus «тимус») — лимфоциты, развивающиеся у млекопитающих в тимусе из предшественников — претимоцитов, поступающих в него из красного костного мозга. В тимусе T-лимфоциты дифференцируются, приобретая Т-клеточные рецепторы (англ. TCR) и различные корецепторы (поверхностные маркеры).

Играют важную роль в приобретённом иммунном ответе. Обеспечивают распознавание и уничтожение клеток, несущих чужеродные антигены, усиливают действие моноцитов, NK-клеток, а также принимают участие в переключении изотиповиммуноглобулинов (в начале иммунного ответа B-клетки синтезируют IgM, позже переключаются на продукцию IgG, IgE, IgA).

T-лимфоцитыподразделяются на ряд подклассов. Главные из них это две различные, неперекрывающиеся субпопуляции: клетки одной из них несут маркер CD4 и в основном «помогают» в осуществлении иммунного ответа или индуцируют его (T-хелперы), клетки другой несут маркер CD8 и обладают преимущественно цитотоксической активностью (цитотоксические T-лимфоциты (T-киллеры)). При этом, Т-хелперы стимулируют выработку антител, а Т-супрессоры тормозят её.

Одни CD4 T-клетки участвуют в регуляции дифференцировки B-лимфоцитов и образования антител. Другие CD4 T-клетки взаимодействуют с фагоцитами, помогая им в разрушении микробных клеток. Обе эти субпопуляции CD4 T-клеток названы хелперными T-клетками. Получены очевидные функциональные доказательства существования отдельной субпопуляции антигенспецифичных T-супрессоров, способных подавить иммунный ответ либо путем прямого цитотоксического воздействия на антигенпрезентирующие клетки, либо путем выделения «супрессивных» растворимых белков — цитокинов, либо путем передачи сигнала отрицательной регуляции.

Третья группа T-лимфоцитов распознает и разрушает клетки, инфицированные вирусами или иными внутриклеточно размножающимися патогенами. Этот тип CD8 T-лимфоцитов назван цитотоксическими T-лимфоцитами. Как правило, распознавание антигена T-клетками происходит только при условии его презентации на поверхности других клеток в ассоциации с молекулами MHC.

Свои функции воздействия на другие клетки T-лимфоциты осуществляют путем выделения цитокинов, которые передают сигналы другим клеткам, или в результате прямых межклеточных контактов. Как и в случае B-лимфоцитов, отбор и активация T-лимфоцитов происходят после контакта с антигеном, затем они проходят стадию клональной экспансии и превращаются в зрелые T-хелперы и цитотоксические T-лимфоциты, а также формируют обширную популяцию клеток памяти.

Одна из важных регуляторных функций T-лимфоцитов — это их способность стимулировать B-клетки к пролиферации и дифференцировке. Другая важная регуляторная функция T-клеток состоит в их способности угнетать иммунный ответ. При этом T-хелперы и T-супрессоры обнаруживают комплексный тип антигенной специфичности.

Фундаментальным свойством T-клеток является их специфичность по отношению к продуктам главного комплекса гистосовместимостиMHC. Специфическое иммунологическое распознавание патогенных организмов — это всецело прерогатива лимфоцитов, поэтому именно они инициируют реакции приобретенного (специфического) иммунитета.

Отдельно стоит отметить т.н. NK-клетки (естественные киллеры или натуральные киллеры)

В настоящее время NK-клетки рассматривают как отдельный класс лимфоцитов. NK являются одним из важнейших компонентов клеточного врождённого иммунитета. Естественные киллерные (NK) клетки — это лимфоциты, которые могут опосредовать лизис определенных опухолевых клеток и вирусно-инфицированных клеток без предварительной активации.

Дополнительно о Т- и В-лимфоцитах см. здесь →

Будьте здоровы!

ССЫЛКИ К РАЗДЕЛУ О ПРЕПАРАТАХ ПРОБИОТИКАХ

1. ПРОБИОТИКИ
2. ДОМАШНИЕ ЗАКВАСКИ
3. БИФИКАРДИО
4. КОНЦЕНТРАТ БИФИДОБАКТЕРИЙ ЖИДКИЙ
5. ПРОПИОНИКС
6. ЙОДПРОПИОНИКС
7. СЕЛЕНПРОПИОНИКС
8. БИФИДОБАКТЕРИИ
9. ПРОПИОНОВОКИСЛЫЕ БАКТЕРИИ
10. ПРОБИОТИКИ И ПРЕБИОТИКИ
11. СИНБИОТИКИ
12. АНТИОКСИДАНТНЫЕ ФЕРМЕНТЫ
13. АНТИОКСИДАНТНЫЕ СВОЙСТВА
14. АНТИМУТАГЕННАЯ АКТИВНОСТЬ
15. МИКРОФЛОРА КИШЕЧНОГО ТРАКТА
16. МИКРОФЛОРА И ФУНКЦИИ МОЗГА
17. ПРОБИОТИКИ И ХОЛЕСТЕРИН
18. ПРОБИОТИКИ ПРОТИВ ОЖИРЕНИЯ
19. МИКРОФЛОРА И САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
20. ПРОБИОТИКИ и ИММУНИТЕТ
21. ПРОБИОТИКИ и ГРУДНЫЕ ДЕТИ
22. ДИСБАКТЕРИОЗ
23. МИКРОЭЛЕМЕНТНЫЙ СОСТАВ
24. ПРОБИОТИКИ С ПНЖК
25. ВИТАМИННЫЙ СИНТЕЗ
26. АМИНОКИСЛОТНЫЙ СИНТЕЗ
27. СИНТЕЗ ЛЕТУЧИХ ЖИРНЫХ КИСЛОТ
28. ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ ПИТАНИЕ
29. АЛИМЕНТАРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
30. ПРОБИОТИКИ ДЛЯ СПОРТСМЕНОВ
31. ПРОИЗВОДСТВО ПРОБИОТИКОВ
32. ЗАКВАСКИ ДЛЯ ПИЩЕВОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ
33. НОВОСТИ

Атипичные кровяные тельца

Слово «атипичные» вызывает не лучшие ассоциации, но в случае лимфоцитов не стоит сразу пугаться. Нетипичные лимфоциты в норме не превышают уровня 6%. Атипичные лимфоциты (или реактивные клетки) визуально значительно отличаются от типичных кровяных телец.

1. Клетки имеют общий увеличенный размер. Некоторые из них достигают 30 мкм и даже больше (в среднем – не более 12 мкм);
2. Изменённые кровяные тельца имеют неправильную, угловатую, многоугольную форму. Нередко границы атипичных клеток выглядят «покусанными» или рваными (очертания нормальной клетки близки к окружности);
3. Ядро может оставаться нормальным (практически круглым или слегка вытянутым) или иметь внешние дефекты: изъеденные края, расщелины и перетяжки, вытянутый или уменьшенный вид;
4. Нетипичные тельца крови окрашиваются интенсивнее, имеют синий или серый цвет различной интенсивности и ярко-фиолетовое ядро.

Часто реактивные кровяные тельца добросовестно выполняют возложенные на них функции, несмотря на нестандартный внешний вид. Появление таких кровяных телец указывает на слишком интенсивную работу иммунитета, причиной которому заболевание. В условиях повышенной потребности в лимфоцитах их производство ведётся по ускоренной «технологии» и не все из произведённых кровяных телец достигают «кондиции» созревания – проявляется это в их несовершенном внешнем виде.

После уничтожения большинства вредоносных агентов внешний вид большинства лимфоцитов приходит в обычную форму.Наиболее частой причиной появления в кровотоке атипичных клеток-лимфоцитов является аллергическая реакция или респираторная инфекция. Повышение их числа может также указывать на более серьёзные патологии:

• Коклюш;
• Туберкулёз;
• Сифилис;
• Лимфолейкоз;
• Токсоплазмоз;
• Бруцеллёз;
• Сывороточная болезнь;
• Вирусное инфицирование.

Для диагностики заболеваний значение имеет не только количество клеток-лимфоцитов и их относительная величина, но и соотношение их разновидностей, а также наличие и удельное содержание атипичных форм. Комплексная оценка позволяет обнаружить патологии на ранних этапах и вовремя скоординировать дальнейшие диагностические мероприятия.

Жизненный цикл Т-лимфоцита

Каждая Т-клетка после сборки Т-клеточного рецептора проходит тестирование на функциональность случайно собранного рецептора (положительная селекция) и отсутствие специфичности к собственным антигенам организма (отрицательная селекция), то есть на отсутствие очевидной аутоиммунной угрозы. Этапы селекции происходят в вилочковой железе, тимусе;

при этом более 90% клеток-предшественников погибает, не сумев правильно собрать рецептор либо пройти селективный отбор. Выжившие Т-клетки пролиферируют и выходят из тимуса в кровоток — это наивные Т-лимфоциты, не встречавшиеся с антигеном. Наивная Т-клетка циркулирует по крови и периодически заходит в лимфоузлы, где в Т-клеточной зоне контактирует со специализированными антигенпрезентирующими клетками.

После встречи с антигеном в лимфоузле Т-клетка приобретает способность снова делиться — становится предшественницей Т-клеток памяти (TSCM, stem cell memory T cells). Cреди клона её потомков появляются клетки центральной памяти (TCM), короткоживущие эффекторные клетки, осуществляющие иммунную реакцию (SLEC или TEMRA-клетки), и эффекторные клетки-предшественники памяти TEM, в свою очередь при делении дающие TEMRA[3].

Клетки стромы, то есть основы лимфоузла, выделяют сигнальные вещества для того, чтобы позвать Т-клетку в лимфоузел — хемокины. Распознают хемокины лимфоузлов рецепторы хоуминга CCR7 и CD62L. Но на эффекторных клетках отсутствуют оба этих рецептора. Из-за этого долгое время было загадкой, как эффекторные клетки могут попасть из периферической ткани обратно во вторичные лимфоидные органы — селезенку и лимфоузлы.

В то же время стали накапливаться данные о различиях в репертуарах мембранных маркеров и профилях транскрипции между Т-клетками памяти в крови (TEM) и Т-клетками памяти в других органах, которые никак не укладывались в концепцию постоянной миграции Т-клеток между тканями и кровью. Решено было выделить новую субпопуляцию: резидентные клетки памяти, которые населяют определенный орган и не рециркулируют — TRM-клетки [4].

Каждая Т-клетка после сборки TCR проходит тестирование на функциональность случайно собранного рецептора (положительная селекция) и на отсутствие специфичности к собственным антигенам организма, т.е. на отсутствие очевидной аутоиммунной угрозы (отрицательная селекция). Этапы селекции происходят в вилочковой железе;

при этом более 90% клеток-предшественников погибает, не сумев правильно собрать рецептор либо пройти селективный отбор. Выжившие Т-клетки пролиферируют и выходят из тимуса в кровоток — это наивные Т-лимфоциты, еще не встречавшиеся с антигеном. Наивная Т-клетка циркулирует в крови и периодически заходит в лимфоузлы, где в Т-клеточной зоне контактирует со специализированными клетками, которые представляют ей чужеродный антиген.

После встречи с антигеном в лимфоузле Т-клетка приобретает способность снова делиться — становится предшественницей Т-клеток памяти (Stem Cell Memory T cells, TSCM). Cреди ее потомков появляются клетки центральной памяти (Central Memory T cells, TCM) и эффекторные клетки-предшественники (Effector Memory T cells, TEM), которые при делении дают короткоживущие эффекторные клетки, осуществляющие иммунную реакцию (TEMRA-клетки) [3].

Клетки стромы, т.е. основы лимфоузла, выделяют сигнальные вещества (хемокины) для того, чтобы позвать Т-клетку в лимфоузел. Распознают хемокины лимфоузлов рецепторы хоминга CCR7 и CD62L. Но на эффекторных клетках оба рецептора отсутствуют. Из-за этого долгое время было загадкой, как эффекторные клетки могут попасть из периферической ткани обратно во вторичные лимфоидные органы — селезенку и лимфоузлы.

В то же время стали накапливаться данные (о различиях в репертуарах TCR и профилях транскрипции между TEM в крови и в других тканях), которые никак не укладывались в концепцию постоянной миграции Т-клеток между тканями и кровью. Решено было выделить новую субпопуляцию — резидентные клетки памяти (Resident Memory T cells, TRM), которые населяют определенный орган и не рециркулируют [5].

Откуда впервые появляются резидентные клетки ткани? Это потомки эффекторных клеток, которые потеряли способность рециркулировать. Некоторые периферические для иммунной системы ткани, например слизистая тонкого кишечника и брюшная полость, позволяют эффекторным Т-лимфоцитам проникать внутрь свободно, другие — очень ограниченно.

Большой поток эффекторных Т-клеток в эти ткани наблюдается только при реакции воспаления. К тканям второго типа относятся головной и спинной мозг, отделенные барьером от иммунной системы, а также многие другие ткани: периферические ганглии, слизистые половых органов и кишечника, легкие, эпидермис, глаза.

Происхождение резидентных Т-клеток тканей

Откуда впервые появляются резидентные клетки ткани? Это потомки эффекторных клеток, которые потеряли способность рециркулировать. Некоторые периферические для иммунной системы ткани, например, слизистая тонкого кишечника, брюшная полость, — позволяют эффекторным Т-лимфоцитам проникать внутрь свободно;

другие — очень ограниченно, большой поток эффекторных Т-клеток в эти ткани наблюдается только при реакции воспаления. К тканям второго типа относятся отделенные барьером от иммунной системы, к примеру, головной и спинной мозг, а также многие другие: периферические ганглии, слизистые половых органов, легкие, эпидермис, глаза.

Как отличить резидентные клетки тканей от примесей клеток крови?

экспрессируют маркер активированных клеток CD69, причем экспрессия стабильна в течение жизни при взрослении и старении и характерна для всех нелимфоидных тканей. Но вдобавок CD69 колокализуется с маркером CD103, который обозначает группу молекул адгезии — интегринов, способствующих прикреплению резидентной Т-клетки к эпителию и к фибробластам в подслизистой выбранного органа.

У карты, составленной коллективом Донны Фарбер, есть крупный недочет: неясно, насколько чисто удается выделить Т-лимфоциты из органа, какую долю анализируемых клеток на самом деле составляют Т-лимфоциты крови из капилляров внутри органа.

Особенно остро вопрос загрязнения клетками крови стоит для легких — неслучайно субпопуляционный состав Т-клеток легких неожиданно похож на Т-клетки крови и лимфоузлов. Вопрос загрязнения клетками крови был изящно решен для Т-лимфоцитов мыши: подопытных животных заражали вирусом лимфоцитарного хориоменингита после пересадки трансгенного клона Т-клеток P14, специфичного к данному вирусу.

В результате при инфекции большая часть циркулирующих клеток была представлена вирусоспецифичным клоном P14, а его присутствие в тканях можно было выявить с помощью флуоресцирующих антител к TCR P14. Мышам в кровь вводили антитело анти-CD8 к маркеру Т-киллерных клеток, оно быстро распространялось по кровотоку и связывалось со всеми Т-киллерами в крови (но не в тканях).

При микроскопии срезов органов легко было отличить резидентные киллерные TRM от только недавно вышедших из крови в орган клеток, помеченных анти-CD8 антителом [9]. Численность резидентных клеток, подсчитанная этим методом, в 70 раз превышала количество, определенное методом проточной цитометрии; разница меньше чем в два раза наблюдалась только для резидентных клеток лимфоузлов и селезенки.

экспрессируют маркер активированных клеток CD69, причем экспрессия стабильна в течении жизни при взрослении и старении и характерна для всех нелимфоидных тканей. Но вдобавок CD69 колокализуется с маркером CD103, который обозначает группу молекул адгезии — интегринов, способствующих прикреплению резидентной Т-клетки к эпителию и к фибробластам в подслизистой выбранного органа.

Особенно остро вопрос загрязнения клетками крови стоит для легких, не случайно субпопуляционный состав Т-клеток легких неожиданно похож на Т-клетки крови и лимфоузлов. Вопрос загрязнения клетками крови был изящно решен для Т-лимфоцитов мыши: подопытных мышей заражали вирусом лимфоцитарного хориоменингита после пересадки трансгенного клона Т-клеток P14, специфичного к данному вирусу.

В результате при инфекции большая часть циркулирующих клеток была представлена вирус-специфичным клоном P14, и его присутствие в тканях можно было отследить иммунофлуоресценцией по P14-специфичному антителу. Перед тем, как мышей убивали, им в кровь вводили антитело к маркеру Т-киллерных клеток анти-CD8, оно быстро распространялось по кровотоку и связывалось со всеми Т-киллерами в крови (но не в тканях).

Работа резидентных Т-клеток: не стоит путать туризм с эмиграцией

Мышиные резидентные клетки тканей в нормальной ситуации почти не перемещаются внутри нелимфоидной ткани и достаточно прочно прикреплены молекулами адгезии к строме органа. Когда резидентные макрофаги той же ткани секрецией цитокинов инициируют реакцию воспаления, ТRM приобретают большую подвижность и патрулируют близлежащий эпителий в поисках зараженных клеток.

Если воспалительная реакция усиливается, то клетки понимают это как сигнал о подкреплении: к работе патрульных TRM подключаются вновь прибывающие из крови TCM и TEM -клетки. Эти клетки крови куда более подвижны и лучше перемещаются в эпителии: значит ли это, что именно в крови находятся готовые действовать Т-киллеры среди TEM , а CD8 TRM выполняют в ткани хелперные и регуляторные функции?

C одной стороны, Т-хелперы по спектру Т-клеточных рецепторов более тканеспецифичны, то есть пересечений между репертуарами Т-клеточных рецепторов клеток, взятых из разных тканей, совсем мало, тогда как клетки одного клона Т-киллера встречаются в разных тканях среди TEM[5]. Спектр функций и репертуар антигенной специфичности TRM еще предстоит исследовать, но способности к уничтожению зараженных клеток тканей у TRM -киллеров точно есть.

Однако размер популяции Т-клеток зависит не только от специфичности Т-клеточных рецепторов к инфекциям, которые раньше протекали в данном органе, но и от гомеостатической пролиферации Т-клеток — размножения более удачливых клеток для заполнения емкости органа по числу Т-лимфоцитов. По маркерам CD28 и CD127 на поверхности клеток можно отличить недавно и давно активированные через Т-клеточный рецептор клетки от тех, которые получили только гомеостатический сигнал к пролиферации от фактора роста IL-7. При старении ткани гомеостатическое размножение клеток начинает преобладать над пролиферацией активированных через ТКР клеток.

Независимо от Т-клеточных рецепторов часто функционируют NKT-клетки, крупный тип резидентных клеток печени, встречающиеся и в других тканях. Они могут быть активированы NK-клеточными рецепторами через распознавание не индивидуальных антигенов, а общих молекулярных паттернов опасности и тканевого стресса.

При активации CD8  NKT-клетки выделяют цитотоксические гранулы и лизируют подозрительные клетки ткани, к примеру, единичные опухолевые клетки и зараженные вирусами клетки, экспрессирующие и выставляющие на внешней мембране MHC-подобные стрессорные молекулы. При старении тенденция TRM к активации без Т-клеточного рецептора через NK-клеточные рецепторы или цитокиновые сигналы может приводить к ошибочному лизису клеток ткани, недостаточному контролю над хронически зараженными или перерождающимися участками эпителия.

Патологические проявления, связанные с работой резидентных Т-клеток включают в себя органоспецифичные аутоиммунные синдромы и синдромы хронического воспаления в ткани. Примеры хронического воспаления, поддерживаемого резидентными Т-лимфоцитами — контактный дерматит и псориаз, а механизмом служит выделение воспалительных факторов IL-17 резидентными Т-киллерами и IL-22 резидентными Т-хелперами дермы.

CD8 эффекторные Т-киллеры, находящиеся в головном мозге, похожи по совокупности мембранных молекул-маркеров на TRM кожи, кишечника и легких и способны подталкивать развитие перемежающегося рассеянного склероза при периодических выбросах воспалительных цитокинов; неясно, однако, есть ли в норме в головном мозге TRM популяция или же это Т-лимфоциты, оставшиеся в ткани после нейротропной вирусной инфекции [9].

Функции резидентных клеток памяти в норме, при отсутствии инфекции или хронического воспаления, могут включать в себя cross-talk (взаимную регуляцию преимущественно через секрецию цитокинов и костимуляторные молекулы) с неклассическими малоизученными лимфоидными клетками, такими как ассоциированные со слизистыми гамма/дельта Т-клетки, несущие альтернативный вариант сборки Т-клеточного рецептора;

TRM клетки контактируют с антигенпрезентирующими клетками тканей — это дендритные клетки кожи и резидентные макрофаги тканей. Резидентные миелоидные клетки в разных тканях дифференцированы и слабо похожи друг на друга. К примеру, макрофаги маргинальной зоны селезенки, макрофаги печени и микроглия (макрофаги мозга) будут сильно отличаться и по морфологии, и по спектру функций.

Кроме обнаружения антигенов в ткани, резидентные макрофаги заняты регуляцией процессов старения и самообновления тканей, в частности, выделяют факторы роста и цитокины, стимулирующие деление стволовых клеток тканей. В жировой ткани, к примеру, макрофаги стимулируют дифференцировку новых жировых клеток, но при переходе в активированное M1-состояние, запускают воспаление и вместо дифференцировки заставляют увеличиваться и набухать имеющиеся жировые клетки.

Сопутствующие изменения метаболизма жировой ткани приводят к накоплению жировой массы и в последние годы связываются с механизмами развития ожирения и диабета II типа. В коже цитокины, выделяемые макрофагами и резидентными гамма/дельта Т-клетками стимулируют деление стволовых клеток при регенерации эпидермиса и стволовых клеток волосяных фолликулов [12, 13].

Можно предположить, что хелперные TRM клетки при патрулировании эпителия и образовании контактов с тканевыми макрофагами могут модулировать спектр и объем выделяемых последними факторов роста для стволовых клеток, воспалительных цитокинов и факторов ремоделирования эпителия, и тем самым участвовать в обновлении тканей.

Если воспалительная реакция усиливается, то клетки понимают это как сигнал о подкреплении: к работе патрульных TRM подключаются вновь прибывающие из крови TCM- и TEM-клетки. Эти клетки крови куда более подвижны и лучше перемещаются в эпителии. Значит ли это, что именно в крови находятся готовые действовать Т-киллеры среди TEM, а CD8 TRM выполняют в ткани хелперные и регуляторные функции?

С одной стороны, Т-хелперы по спектру Т-клеточных рецепторов более тканеспецифичны, т.е. пересечений между репертуарами TCR клеток, взятых из разных тканей, совсем мало, тогда как клетки одного клона Т-киллера встречаются в разных тканях среди TEM [6]. Спектр функций и репертуар антигенной специфичности TRM еще предстоит исследовать, но способности к уничтожению зараженных клеток тканей у TRM-киллеров точно есть.

Однако размер популяции Т-клеток зависит не только от специфичности TCR к инфекциям, которые раньше протекали в данном органе, но и от гомеостатической пролиферации Т-клеток — размножения более удачливых клеток для заполнения емкости органа по числу Т-лимфоцитов. По маркерам CD28 и CD127 на поверхности клеток можно отличить недавно и давно активированные через TCR клетки от тех, которые получили только гомеостатический сигнал к пролиферации от фактора роста IL-7. При старении ткани гомеостатическое размножение клеток начинает преобладать над пролиферацией активированных через TCR клеток.

Независимо от Т-клеточных рецепторов часто функционируют NKT-клетки, тип резидентных клеток печени, встречающихся и в других тканях. Они могут быть активированы NK-клеточными рецепторами через распознавание не индивидуальных антигенов, а общих молекулярных паттернов опасности и тканевого стресса. При активации CD8  NKT-клетки выделяют цитотоксические гранулы и лизируют подозрительные клетки ткани, к примеру единичные опухолевые клетки и зараженные вирусами клетки, экспрессирующие и выставляющие на внешней мембране стрессорные молекулы.

Патологические проявления, связанные с работой резидентных Т-клеток, включают органоспецифичные аутоиммунные синдромы и синдромы хронического воспаления в ткани. Примеры хронического воспаления, поддерживаемого резидентными Т-лимфоцитами, — контактный дерматит и псориаз, а механизмом служит выделение воспалительных факторов IL-17 резидентными Т-киллерами и IL-22 резидентными Т-хелперами дермы.

CD8 эффекторные Т-киллеры, находящиеся в головном мозге, похожи по совокупности мембранных молекул-маркеров на TRM кожи, кишечника и легких и способны подталкивать развитие перемежающегося рассеянного склероза при периодических выбросах воспалительных цитокинов. Неясно, однако, есть ли в норме в головном мозге популяция TRM или же это Т-лимфоциты, оставшиеся в ткани после нейротропной вирусной инфекции [8].

Функции резидентных клеток памяти в норме — при отсутствии инфекции или хронического воспаления — могут включать cross-talk (взаимную регуляцию преимущественно через секрецию цитокинов и костимуляторные молекулы) с неклассическими малоизученными лимфоидными клетками. Ими могут быть ассоциированные со слизистыми γ/δ Т-клетки, несущие альтернативный вариант сборки Т-клеточного рецептора, или лимфоидные клетки врожденного иммунитета (Innate Lymphoid Cells, ILC), которые делят с Т- и В-лимфоцитами общие черты эпигенетического ландшафта, но не имеют Т-/В- или NK-клеточных рецепторов [11, 12].

TRM клетки контактируют с антигенпрезентирующими клетками тканей — дендритными клетками кожи и резидентными макрофагами тканей. Резидентные миелоидные клетки в разных тканях дифференцированы и слабо похожи друг на друга. К примеру, макрофаги маргинальной зоны селезенки, макрофаги печени и микроглия (макрофаги мозга) будут сильно отличаться и по морфологии, и по спектру функций.

Кроме обнаружения антигенов в ткани, резидентные макрофаги заняты регуляцией процессов старения и самообновления тканей, в частности, выделяют факторы роста и цитокины, стимулирующие деление стволовых клеток тканей. В жировой ткани, к примеру, макрофаги стимулируют дифференцировку новых жировых клеток, но при переходе в активированное M1-состояние запускают воспаление и вместо дифференцировки заставляют увеличиваться и набухать имеющиеся жировые клетки.

Сопутствующие изменения метаболизма жировой ткани приводят к накоплению жировой массы и в последние годы связываются с механизмами развития ожирения и диабета II типа. В коже цитокины, выделяемые макрофагами и резидентными γ/δ Т-клетками, стимулируют деление стволовых клеток при регенерации эпидермиса и стволовых клеток волосяных фолликулов [13, 14].

Можно предположить, что хелперные TRM-клетки при патрулировании эпителия и образовании контактов с тканевыми макрофагами могут модулировать спектр и объем выделяемых последними факторов роста для стволовых клеток, воспалительных цитокинов и факторов ремоделирования эпителия — и тем самым участвовать в обновлении тканей.

Что изучение TRM может дать медицине?

Понимание принципов работы резидентных Т-клеток абсолютно необходимо для борьбы с инфекциями, которые не поступают сразу в кровь, а проникают в организм через барьерные ткани, т.е. для подавляющего большинства инфекций. Рациональный дизайн вакцин для защиты от этой группы инфекций может быть направлен именно на усиление первого этапа защиты с помощью резидентных клеток.

Репертуар TCR, ассоциированных со слизистыми барьерных тканей, считается частично вырожденным и наиболее распространенным, т.е. идентичным для многих людей в популяции. Тем не менее искажения при выделении Т-клеток из органов, перекос данных в результате отбора в когорты только определенных европеоидных доноров и общее небольшое количество накопленных данных секвенирования не дают уверенности в публичности репертуаров Т-клеточных рецепторов TRM-клеток.

Конечно, представления о том, какие TCR несут на своей поверхности TRM-клетки, недостаточно для того, чтобы эффективно манипулировать иммунными реакциями в ткани. Предстоит детально изучить факторы, влияющие на заселение тканей определенными клонами Т-клеток, и разобраться в механизмах активации местного тканевого иммунитета и индукции толерантности TRM.

Как заселяются ниши Т-лимфоцитов в слизистых у ребенка до встречи с большим числом патогенов и, соответственно, до формирования значительного пула эффекторных Т-клеток памяти — предшественников резидентных клеток и клеток центральной памяти? Почему и как вместо классической активации лимфоцитов формируется реакция толерантности к микробам непатогенной флоры слизистых? Эти вопросы стоят на повестке дня в изучении резидентных клеток иммунной системы.

Определение закономерностей хоминга Т-лимфоцитов в определенные ткани может дать преимущество в клеточной иммунотерапии опухолевых заболеваний. Теоретически киллерные Т-клетки нужной специфичности к опухолевому антигену, активированные in vitro, должны убивать опухолевые клетки пациента. На практике подобная иммунотерапия осложняется тем, что опухолевые клетки способны подавлять иммунные реакции и приводить в неактивное состояние приближающиеся к опухоли Т-киллеры.

Зачастую в массе растущей опухоли и вокруг нее накапливаются анергичные Т-лимфоциты — в первую очередь TRM данной ткани. Из множества инъецированных пациенту активных опухолеспецифичных Т-клеток до цели дойдут немногие, и даже они могут оказаться практически бесполезными в иммуносупрессивном микроокружении опухоли.

Расшифровка механизмов, которые обеспечивают попадание конкретных клонов Т-клеток в определенные ткани, может позволить более эффективно направлять к опухоли сконструированные в лаборатории Т-лимфоциты и приблизить эру доступной персонализированной иммунотерапии.

Литература1. Clark R. A. Skin resident T cells: the ups and downs of on site immunity // J. Invest. Dermatol. 2010. V. 130. P. 362–370. doi: 10.1038/jid.2009.2472. Doherty D. G., Norris S., Madrigal-Estebas L. et al. The human liver contains multiple populations of NK cells, T cells, and CD3 CD56 natural T cells with distinct cytotoxic activities and Th1, Th2, and Th0 cytokine secretion patterns // J. Immunol. 1999. V. 163. P. 2314–2321.3. Iijima N., Iwasaki A.

Tissue instruction for migration and retention of TRM cells // Trends Immunol. 2015. V. 36. P. 556–564. doi: 10.1016/j.it.2015.07.0024. Farber D., Yudanin N., Restifo N. P. Human memory T cells: generation, compartmentalization and homeostasis // Nat. Rev. Immunol. 2014. V. 14. P. 24–35. doi: 10.1038/nri35675. Schenkel J. M., Masopust D.

Tissue-resident memory T cells // Immunity. 2014. V. 41. P. 885–897. doi: 10.1016/j.immuni.2014.12.0076. Thome J. J., Yudanin N., Ohmura Y. et al. Spatial map of human T cell compartmentalization and maintenance over decades of life // Cell. 2014. V. 159. P. 814–828. doi: 10.1016/j.cell.2014.10.0267. Britanova O. V.

, Putintseva E. V., Shugay M. et al. Age-related decrease in TCR repertoire diversity measured with deep and normalized sequence profiling // J. Immunol. 2014. V. 192. P. 2689–2698. doi: 10.4049/jimmunol.13020648. Park C. O., Kupper T. S. The emerging role of resident memory T cells in protective immunity and inflammatory disease // Nat. Med. 2015. V. 21. P. 688–697. doi: 10.1038/nm.38839. Steinert E. M., Schenkel J. M., Fraser K. A. et al.

Quantifying memory CD8 T cells reveals regionalization of immunosurveillance // Cell. 2015. V. 161. P. 737–749. doi: 10.1016/j.cell.2015.03.03110. Frost E. L., Kersh A. E., Evavold B. D., Lukacher A. E. Cutting edge: resident memory CD8 T cells express high-affinity TCRs // J. Immunol. 2015. V. 195. P. 3520–3524. doi: 10.4049/jimmunol.150152111.

Diverse functions of mucosal resident memory T cells / Eds K. S. Schluns, K. Klonowski // Frontiers in Immunology [Electronic resource]. N.Y., 2015. doi: 10.3389/fimmu.2015.0009012. Godfrey D. I., Uldrich A. P., McCluskey J. et al. The burgeoning family of unconventional T cells // Nat. Immunol. 2015. V. 16. P. 1114–1123. doi: 10.1038/ni.329813. Castellana D., Paus R.

, Perez-Moreno M. Macrophages contribute to the cyclic activation of adult hair follicle stem cells // PLoS Biol. [Electronic resource]. 2014. V. 12. e1002002. doi: 10.1371/journal.pbio.100200214. Rodero M. P., Khosrotehrani K. Skin wound healing modulation by macrophages // Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2010. V. 3. № 7. P. 643–653.

Репертуар Т-клеточных рецепторов клеток, ассоциированных со слизистыми барьерных тканей, считается частично вырожденным и публичным, то есть идентичным для многих людей в популяции. Тем не менее, искажения при выделении Т-клеток из органов, перекос данных в результате отбора только определенных европеиодных доноров в когорты и общее небольшое количество накопленных данных секвенирования не дают уверенности в публичности репертуаров Т-клеточных рецепторов TRM-клеток.

Конечно, представления о том, какие Т-клеточные рецепторы несут на своей поверхности TRM-клетки недостаточно для того, чтобы эффективно манипулировать иммунными реакциями в ткани. Предстоит детально изучить факторы, влияющие на заселение тканей определенными клонами Т-клеток и разобраться в механизмах активации местного тканевого иммунитета и индукции толерантности TRM.

Как заселяются ниши Т-лимфоцитов в слизистых у ребенка до встречи с большим числом патогенов и, соответственно, до формирования значительного пула эффекторных Т-клеток памяти — предшественников резидентных клеток и клеток центральной памяти? Почему и как вместо классической активации лимфоцитов формируется игнорирование, реакция толерантности к микробам непатогенной флоры слизистых? Эти вопросы стоят на повестке дня в изучении резидентных клеток иммунной системы.

Определение закономерностей хоуминга Т-лимфоцитов в определенные ткани может дать преимущество в клеточной иммунотерапии опухолевых заболеваний. Теоретически, киллерные Т-клетки нужной специфичности к опухолевому антигену, активированные in vitro, должны убивать опухолевые клетки пациента. На практике подобная иммунотерапия осложняется тем, что опухолевые клетки способны подавлять иммунные реакции и приводить в неактивное состояние анергии приближающиеся к опухоли Т-киллеры.

Зачастую в массе растущей опухоли и вокруг неё накапливаются анергичные Т-лимфоциты, в первую очередь, TRM данной ткани. Из множества инъецированных пациенту активных опухолеспецифичных Т-клеток до цели дойдут немногие, и даже они могут оказаться практически бесполезными в иммуносупрессивном микроокружении опухоли.